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　　制藥用水必須符合質量標準要求——其參與了制藥的整個生產工藝過程，包括配制、清洗及消毒等過程。因此，制藥用水是制藥生產過程中的重要組成部分，必須保障制藥用水在制備、儲存與分配系統(tǒng)的設計污染風險得到控制，并保持制藥用水系統(tǒng)能夠提供符合質量要求的制藥用水與制藥用蒸汽。

　　制藥用水系統(tǒng)的組成

　　制藥用水系統(tǒng)主要由制備單元和儲備與分配系統(tǒng)兩部分組成，制藥用蒸汽系統(tǒng)則主要由制備單元和分配系統(tǒng)兩部分組成，這兩部分系統(tǒng)是相似的。其中，制備單元主要包括軟化水機、純化水機、高純水機、蒸餾水機及純蒸汽發(fā)生器，其主要功能為連續(xù)且穩(wěn)定地將原水進行處理，使其符合藥典要求或企業(yè)內控標準。儲備與分配系統(tǒng)主要包括儲備單元、分配單元和用水點管網單元。

　　制藥用水的分類

　　從標準的角度分類，制藥用水可分為符合藥典要求的藥典水與非藥典水。其中，非藥典水是指未被藥典收錄，但可以用于生產的制藥用水，例如，飲用水、軟化水、蒸餾水、反滲透水、超濾水、去離子水、實驗室用水等。非藥典水需要至少符合飲用水的要求，如有必要，非藥典水也可以用于制藥的生產操作過程，如用于生產設備的清洗，作為原料藥生產的原料及實驗室應用等，但是藥典里規(guī)定制劑的配制必須用注射用水，所以無論是藥典水還是非藥典水，都必須符合規(guī)定的微生物限度標準。

　　從使用的角度分類，制藥用水主要分為散裝水與包裝水兩大類。散裝水也稱原料水，是指制藥生產工藝過程中使用的水，包裝水也稱成品水，是指按照制藥工藝生產的包裝成品水。《中國藥典》認可的散裝水包括純化水和注射用水，認可的包裝水包括滅菌注射用水。《歐洲藥典》認可的散裝水包括散裝純化水、高純水及注射用水，認可的包裝水包括包裝純化水和滅菌注射用水。《美國藥典》認可的散裝水包括純化水、血液透析用水及注射用水，認可的包裝水包括抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水及滅菌純化水。

　　制水過程管理

　　常用的工藝用水有：原水，指進入水處理工序前的水；純化水，是由自來水經過多介質過濾、活性碳過濾、軟化器過濾、保安過濾器、反滲透和EDI加工處理后生產的制藥用水；注射用水，是由純化水經高溫加熱蒸餾而制成，因此又被稱為蒸餾水；純蒸汽，是由純化水經高溫加熱而產生的蒸汽。

　　制水前的準備工作

　　設備開機前應先檢查各系統(tǒng)。純化水、注射用水及純蒸汽發(fā)生器的制備與儲存系統(tǒng)的主要檢查項目都是相似的:檢查供電電壓、自來水供給(純化水儲罐水位)、工業(yè)蒸汽壓力、壓縮空氣壓力，檢查各連接件及管路連接，確保管道無冒跑滴漏現象；檢查儲水罐的呼吸器閥門狀態(tài)，試運行設備，檢查各部件工作狀態(tài)。

　　除此之外，各系統(tǒng)也有一些單獨的檢查項目：純化水系統(tǒng)還應檢查加藥箱液位以及各手動閥門狀態(tài)；注射用水系統(tǒng)應先檢查注射水儲罐的呼吸器閥門狀態(tài)，檢查呼吸器溫度是否達到85℃，然后再試運行設備，檢查各部件工作狀態(tài)；注射用水及純蒸汽發(fā)生器系統(tǒng)都應檢查工業(yè)蒸汽的管道閥門，并且排放管道里的凝結水。

　　制水操作方法

　　純化水的制備與儲存過程包括：原水罐加熱、制水、循環(huán)；檢查鹽水箱，添加工業(yè)鹽，配制成飽合鹽水，并填寫加藥記錄表；檢查堿水箱，添加氫氧化鈉溶液，并填寫溶液配制記錄表。注射用水的制備與儲存過程則可概括為預熱、制水、循環(huán)、保溫。制備潔凈蒸汽的過程與之相似，主要是預熱、制氣、取樣。

　　純化水制備與分配系統(tǒng)的工藝流程圖

　　水系統(tǒng)監(jiān)控管理

　　水系統(tǒng)的監(jiān)控管理首先應從水質監(jiān)控做起。只有當用水經過QC檢驗，證明水質合格時，工程人員方可通知生產人員使用。工程人員應隨時觀測在線電導率，確保電導率在≤1.0μS/cm時，才讓用水進入儲罐；在連續(xù)用水量不大的情況下，若儲罐內循環(huán)水電導率緩升接近至1.0μS/cm，此時需將部分純水排放處理，使儲罐循環(huán)水電導率持續(xù)保持在≤1.0μS/cm的范圍內。另外也應注意警戒限和行動限的區(qū)別。警戒限通常是根據系統(tǒng)的正常運營水平和檢測數據，由趨勢分析來確定的。如果只是超出了該限度，則不需要對系統(tǒng)進行進一步的處理，增加相應的監(jiān)控項目或者監(jiān)控頻率即可。但當系統(tǒng)達到行動限時，為了防止系統(tǒng)出現不合格并造成損失，就需要對系統(tǒng)進行調查處理。

　　其次，應制定各系統(tǒng)的日常監(jiān)控計劃。對于公司制水使用的原水應每三個月取樣全檢一次，檢測的項目包括性狀、PH、微生物限度。對于純化水系統(tǒng)來說，應保證純化水系統(tǒng)的總送水口、總回水口及純化水儲罐每周取樣全檢，其他支點每月完成一輪檢測，每月具體由指定人員制定當月的取樣計劃。對于注射劑車間純化水點，如超過一個月不使用可不監(jiān)控，此時可由生產部或QC（質量控制）提交計劃性偏差并申請該純化水點暫停使用，QA（質量保證）在用水點懸掛“不可用于GMP（藥品生產質量管理規(guī)范）相關產品的生產”的標示牌。如無特殊情況，一般在使用前應監(jiān)測用水點三輪，確保理化指標合格、微生物限度結果合格后，生產產品方可放行。停用未超過一個月的純化水點經正常監(jiān)測后即可啟用。除了每月監(jiān)測外，還應注意做好純化水系統(tǒng)的日常監(jiān)控檢測，檢測項目包括性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導率、總有機碳、不揮發(fā)物、重金屬及微生物限度。

　　而對于注射用水系統(tǒng)來說，總送水口、總回水口、總產水口應每天取樣全檢1次，檢測項目為電導率、TOC（總有機碳）、微生物限度、細菌內毒素。其他用水點應確保以周為單位，每天輪流取樣，每周完成一輪檢測。若注射用水系統(tǒng)停機一周以上，應重新對注射用水系統(tǒng)清潔消毒后，對注射用水總水點及使用點監(jiān)控三輪（檢測項目同上），當確保電導率、TOC及細菌內毒素合格后，車間方可將其用于生產GMP批次產品，微生物限度結果合格后，生產產品方可放行。若生產周期不足一周，則應確保所有使用點在該周期內監(jiān)測完畢。

　　對于純蒸汽系統(tǒng)來說，應總點每周取一次樣、支點每月取一次樣，若不使用則不取。純蒸汽系統(tǒng)日常監(jiān)控的檢測項目與純化水系統(tǒng)的相似，只是還需檢測細菌內毒素。

　　消毒滅菌管理

　　巴氏消毒是一種常用的消毒手段。在一定溫度下，溫度越低，細菌繁殖越慢；溫度越高，細菌繁殖越快；但溫度太高，細菌就會死亡，不同的細菌有著不同的適宜生長溫度以及耐熱、耐冷能力。巴氏消毒其實就是利用病原體不耐熱的特點，用適當的溫度和保溫處理，將其全部殺滅。制備系統(tǒng)的活性碳過濾器一般采用巴氏消毒（用80℃～85℃的熱水消毒），儲存與分配系統(tǒng)則一般采用紫外消毒。下文將以人福利康藥業(yè)有限公司使用的設備的操作為例，詳細講述系統(tǒng)的滅菌管理。

　　對于注射水制備系統(tǒng)來說，若注射水機不常開啟，長時間停機時需先排空儲水罐。再次制備注射水前，參數設置界面一般會自動設定好自滅菌溫度為121℃、自滅菌設備進水流量為0.3 t/h、自滅菌時間為30 min，此時啟動“多效自動”，設備開機即會先進行自滅菌。

　　對分配系統(tǒng)進行消毒時，應先使注射水達到0.8～1 m的液位，然后點擊“分配流程”手動操作，點擊“輸送泵”開啟循環(huán)，再點擊“換熱器”選擇消毒，一般設定消毒模式為：消毒溫度121℃，消毒時間30 min。之后，系統(tǒng)就將自動運行消毒模式。

　　紅銹去除管理

　　在制藥行業(yè)中，紅銹一般是金屬腐蝕的直接產物，會導致系統(tǒng)部件損壞，發(fā)生管道滲漏、濾芯堵塞，并可能對制藥用水的水質帶來重金屬污染。所以需要定期對純化水系統(tǒng)與注射用水系統(tǒng)進行清洗消毒，并進行記錄，以去除附著于系統(tǒng)表面的微生物，防止紅銹的產生。一旦出現紅銹，藥企需要加強重視，如果紅銹出現在罐體部分，應立即找相關方進行鈍化處理；如果紅銹出現在管道上，應及時予以更換。

　　制水系統(tǒng)維護管理

　　對于純化水系統(tǒng)來說，應每年對其自來水箱進行一次清洗，每兩個月對原水罐進行一次消毒及排污、對純化水儲罐和分配系統(tǒng)進行一次巴氏消毒，每月對其原水罐進行一次表面清潔。

　　對于注射用水系統(tǒng)來說，應時常檢查注射水罐、儀器儀表及清潔變頻器的表面灰塵，并及時清潔；檢查各氣動閥門、電柜換氣扇，及時清除電柜內灰塵；檢查并校驗傳感器（如溫度傳感器、壓力表、壓力傳感器、電導率及流量計等），檢查并校驗安全閥，檢查/更換呼吸器，檢查純化水泵及注射水循環(huán)水泵的噪音、軸承和水封；檢查換熱器結垢情況，并安排清洗。

　　對于純蒸汽系統(tǒng)來說，應時常檢查/清潔安全閥、換熱器、純水泵、儀表儀器及傳感器、換熱器、電源開關及信號指示燈、直流電源、各電氣元件（如交流接觸器、繼電器）、可編程控制器PLC、記錄儀、人機界面HMI、各氣動閥組件、控制柜內各電源導線、疏水閥及設備水垢；及時檢查/更換水泵機械密封件、電機軸承；檢查管道是否有冒跑滴漏；檢查設備是否接地/絕緣。

制水設備實物圖

　　其他注意事項

　　操作人員必須嚴格遵守崗位標準操作，必須經崗位培訓合格后，方能進入崗位操作。設備運轉部分必須有防護罩或警示牌，禁止在運轉設備的近處堆放物品；在操作蒸汽閥門、配制飽合鹽水和氫氧化鈉溶液時，操作人員要穿戴手套和防目鏡等勞保用品。

　　管道進行消毒程序后，需排空水罐，重新制水；制備系統(tǒng)和分配系統(tǒng)在消毒時，需要關閉儲罐上的呼吸器；制水前（消毒完成后），必須完全開啟呼吸器，當心高溫燙傷；因制水間純化水和注射水都需要常時開啟循環(huán)，因此當不生產時，應在人機界面的自動模式下，將純化水由“制水自動”切換成“制水手動”；相對的，將注射水需要由“多效自動”切換成“多效手動”，并開啟多效分配系統(tǒng)換熱器的“加熱”模式。純蒸汽系統(tǒng)可在將“自動”切換為“手動”后，待溫度降到常溫狀態(tài)時再關閉電源。生產過程中，工程人員應按照清潔標準操作程序進行，并填寫設備運行記錄。

　　結束語

　　由于制藥用水會直接影響藥品的質量，所以制藥用水系統(tǒng)能夠持續(xù)提供穩(wěn)定合格的制藥用水，是保證藥品質量合格的前提。采用合理的操作與日常監(jiān)控措施，做好制藥用水系統(tǒng)的維護管理，可以從根本上防止制藥用水產生污染，保證藥品的質量。

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